Trends Biotechnol︱黎永富/黄永德/张大宏评述红细胞衍生载体于成像上的应用及研究进展

撰文︱曾邝展

责编︱王思珍，方以一

编辑︱方以一

红细胞（erythrocyte）是生理实体，在临床前和临床试验中都被利用来递送外源性药物。多年来，已经开发了多种红细胞衍生载体（erythrocyte-derived carriers，ECs），并获得了用于工业和商业目的的相关专利。然而，大多数ECs仅用于药物输送。关于它们在成像中的应用的严肃讨论很少。

2022年8月26日，香港理工大学黎永富教授/黄永德教授与浙江省人民医院张大宏教授在Trends in Biotechnology上发表了题为“Design of erythrocyte-derived carriers for bioimaging applications”的综述文章。作者们综述了ECs在提高成像效率方面的作用，并随后描述了工程和优化其临床前和临床性能的策略。通过了解ECs在成像领域的最新发展和使用情况，可以为未来的研究提供简化相关技术临床转化的方向。黎永富教授为该文章的第一作者及通讯作者。黄永德教授与张大宏教授为共同作者。

第一部分：ECs在载体研究中的应用

不同的递送系统，从聚合物纳米颗粒和水凝胶到金属纳米颗粒，已被开发为外源剂的载体，虽然其中大部分是合成的，但有些直接来自生物实体。红细胞是一组广泛用于递送目的的生物实体。这类细胞缺乏细胞核和其他细胞器，为携带外源性试剂提供细胞内空间。它们也易于收集，并表现出通过微血管的塑性变形能力。多年来，已经生成了各种ECs。ECs可分为两类：红细胞血影和红细胞膜衍生系统。由完整红细胞直接生成的红细胞幻影保留了原始细胞的形状，并由收集的红细胞形成。然而，它们的结构和形态较差，并且它们的递送性能的可调节性以适应其应用的实际需要受到高度限制。红细胞膜衍生系统由红细胞膜制成，以产生囊泡或伪装其他纳米颗粒系统。这种类型ECs的生成比红细胞幻影更具挑战性。然而，红细胞膜衍生系统的输送性能可以通过调节系统的结构、物理性质和化学性质来灵活调节。

EIA的主要制造方法

（图源：Lai WF, et al., Trends Biotechnol, 2022）

ECs显示出一些现有载体无法超越的有利特性。与合成纳米颗粒（包括纳米凝胶、金属纳米颗粒和脂基纳米颗粒）相比，ECs可以由宿主来源的红细胞生成，并具有更长的血液循环时间，而不会引发免疫反应，这些纳米颗粒可能被身体识别为异物并容易通过免疫反应消除。与蛋白系统（如铁蛋白和乙型肝炎病毒核心蛋白）相比，它们具有潜在的免疫原性，需要繁琐地制备或纯化程序，红细胞可以通过抽血从宿主获得。此外，ECs易于访问，可以大规模生成。除了其固有的生物相容性[1]，内皮细胞在递送研究中引起了广泛的兴趣[2-5]，对几种内皮细胞的研究已进展到临床试验。迄今为止，ECs被测试为多种治疗剂的载体，包括l-天冬酰胺酶[6]、腺苷脱氨酶[7]、地塞米松21磷酸[8]和胸苷磷酸化酶[9]，用于治疗多种疾病，从严重联合免疫缺陷[7]和共济失调毛细血管扩张[8]到癌症[10]。在过去的几十年中，已经做出了广泛的努力，来开发用于递送治疗剂的内皮细胞；然而，尚未研究ECs在成像等诊断程序中的应用。与治疗剂类似，显像剂可以通过附着到载体表面或包封在载体中装载到ECs中。EC介导的药物递送的现有进展可以容易地转化为EC递送成像剂（EIA）的开发。

第二部分：ECs在成像中的作用和优化

与使用免费显像剂相比，ECs通常会提高成像程序的效率[11]。通常，ECs在成像过程中起两个作用。首先，它们增强了显像剂的生物相容性和稳定性，使其在体内持续时间更长。第二，它们操纵成像剂的分布，以实现对目标组织的更有效成像。为了最大限度地利用ECs提高成像效率，需要对生成的EIA进行工程设计和优化。这可以在设计和产品阶段实现。事实上，为了获得活体成像应用的有效和安全的EIA，必须考虑多个因素。其中之一是供体红细胞与受体的兼容性，特别是与红细胞来源和供体/受体血型的兼容性。血型不匹配可导致输血反应甚至死亡[12]。采血时间是另一个需要注意的因素。除红细胞外，ECs包封的显像剂必须在设计阶段仔细决定。试剂性质的变化可导致封装效率的变化。

一旦选择了红细胞和显像剂，就需要仔细设计制造工艺。成像剂通常可以通过附着到载体表面或物理捕获到载体内而结合到ECs中；然而，红细胞膜的物理和化学改变通常导致某种程度的膜损伤，其可刺激凝血、细胞凋亡和通过RES增强的消除。相比之下，将试剂加载到ECs中通常导致生物分布轮廓的最小变化，除非其导致载体本身的性质（例如，大小、形状和电荷）发生变化[13]，因此更优选。此外，在制造工艺的优化过程中，应考虑包封效率。最后，用红细胞膜伪装成像剂可能会改变细胞内化。考虑到细胞内化过程影响成像程序的实施和成像信号在细胞和组织水平上的空间分布，破译潜在机制的努力对于更有效地优化生物成像中的EIA至关重要。

第三部分：总结与展望

红细胞是一种生理实体，已在临床前和临床试验中被用作外源性药物的载体。文献[14-15]中记录了大量内皮细胞，其中一些内皮细胞由于其有利的性质，从可能的塑性变形性到高生物相容性，在成像中显示出了良好的应用潜力。随着ECs开发和工程的进步，预计EIA的设计将从单功能转向多功能。这一趋势已经开始，将成像与治疗相结合的不同内皮细胞的出现证明了这一点[16-17]。即使对于仅为成像目的设计的EIA，也已努力将多个成像模式整合到一个设计中。

目前，EIA在临床前环境中的应用已被记录用于从荧光成像和MRI到PAI的不同成像模式。随着ECs的使用，解决了与各种成像技术相关的技术问题。除了增强MRI信号外，ECs还提高了其他成像模式的效率，如荧光成像[18]。在从癌症到心肌梗死等多种疾病的临床前试验中，已经对ECs用于成像目的进行了测试[19-20]。除了临床前应用外，ECs在人体中也显示出实用潜力。事实上，预计越来越多的EIA将很快进入临床试验。预计工业部门对环境影响评估相关研究和开发活动的投资也将增加。尽管本文讨论的重点是内皮细胞，但其他血液成分，包括粒细胞和血小板，也有可能用于设计成像探针，并已获得商业潜力专利。在EIA广泛应用于常规临床实践之前，仍需解决技术问题，但红细胞及其衍生产品的临床使用记录为这些药物的临床翻译奠定了坚实的基础。随着成像技术的快速进步，以及ECs制造、工程和优化性能技术的不断提高，更有效的EIA的出现已接近，具有良好的应用潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2022.07.010

第一作者及通讯作者：黎永富

（照片提供自：香港理工大学黎永富课题组）

作者简介（上下滑动阅读） 

黎永富教授曾获英国皇家生物学会认定为特许生物学家，亦是英国的注冊营养学家。2018年，他获深圳市“海外高层次人才”认定，同年亦获英国皇家化学会认定为特许化学家。在2019年，他获深圳市南山区 “领航人才” 称号。另外，他也是深圳市龙岗区“深龙英才”与优秀专家，并经国际食品科学认证委员会审议，获得“认证食品科学家”的称号。他的研究主要方向包括生物医学、食品工艺及药剂上的功能材料。迄今他在Advanced Functional Materials、Chemistry of Materials, Nanoscale、CS Applied Materials and Interfaces、Biomaterials和Journal of Controlled Release 等著名SCI期刊上发表了论文超过100 篇。他的一项水凝胶载药研究被香港工程师学会选为“材料学年度最佳论文”，另有多篇文章入选为ESI高被引论文，在药理与毒理学领域的研究论文中居世界前1%。他的研究，在美国、欧洲、韩国与中国也取得专利，并曾在多本学术专书上担任主编。目前他是超过100多本 SCI 科学期刊的审稿专家，并在多本国际SCI期刊上担任编委。他获瑞典国际先进材料协会颁发“科学家奖章”，并入选美国斯坦福大学发布的"全球前2%顶尖科学家榜单。

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完